ANOMALIAS GENETICAS

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"Distrofia muscular de Duchenne
La distrofia muscular de Duchenne es la más común dentro de las distrofias musculares, siendo una miopatia, de origen genetico, donde se produce degeneración muscular, es hereditaria y afecta a todas las razas. El gen anormal, que codifica la distrofina, se encuentra en el locus Xp21. Su nombre se debe a la descripción inicial realizada en 1860 por el neurólogo francés Guillaume Benjamin Amand Duchenne (1806-1875). Sinónimos: Distrofia Muscular Juvenil, Distrofia Muscular Recesiva, Distrofia clásicamente ligada al Cromosoma X.

Diagnóstico

Cuantificación de la CPk (fosfocreatin kinasa)
En el laboratorio, una de las alteraciones más características es la elevación (desde el nacimiento) del nivel de fosfocreatin kinasa (CPK) sérica, que puede alcanzar cifras considerables (10 a 50 veces por encima de lo normal). Hay valores elevados de CPK entre los 14 y 22 meses de edad que luego tienden a disminuir, pero siempre se conservan por encima de los valores normales.

ADN

La isoforma específica del gen del músculo de la distrofina está compuesto por 79 exones, y por lo general las pruebas y análisis de ADN pueden identificar el tipo específico de mutación del exón o exones afectados. Las pruebas de ADN confirman el diagnóstico en la mayoría de los casos.

Biopsia muscular

Si el test de DNA diese negativo para encontrar la mutación, se puede realizar una pequeña biopsia del musculo. Se extrae un pequeña muestra de tejido muscular y se busca la presencia de distrofina que por su ausencia indica que la mutación existe. Normalmente no se requiere el uso de este método pero puede ser efectivo en ausencia de in historial típico, se encuentran generalmente hallazgos observados en otros tipos de distrofias musculares como: • Necrosis segmentaria, evidenciada principalmente por la presencia de fagocitos, cambios histológicos variables en las miofibrillas, evidencia de sobrecontracción de las fibras musculares (la longitud del sarcómero es varias veces mayor que su tamaño fisiológico normal) y daño en la membrana (éstos últimos observables por medio de microscopía electrónica). • Regeneración después de los episodios de necrosis. El proceso de necrosis-regeneración vuelve y comienza, hasta que las células pierden su capacidad reproductiva. Las alteraciones observadas en la fibra muscular pueden presentarse desde edades tempranas, aún antes de que la enfermedad llegue a ser evidente clínicamente.

Inmunohistoquímica

Dentro del estudio de las fibras musculares, además de la biopsia muscular, existe la inmunohistoquímica. En este proceso se utilizan anticuerpos antidistrofina o contra alguno de los componentes del llamado complejo DGC (complejo distrofina-glicoproteínas), evaluándose tanto la cantidad como la calidad de la distrofina y/o de las glicoproteínas asociadas a ella. La ausencia completa de la distrofina o cifras de menos de 3% son específicas y características del fenotipo grave de distrofia muscular duchenne. En 85% de los pacientes con distrofia muscular de becker, la distrofina tiene un peso molecular anormal, al ser más pequeña por deleción (80%), o más grande por duplicación (5%). En 15% de los pacientes restantes, la proteína tiene un tamaño normal. Estos hallazgos inmunohistoquímicos se correlacionan generalmente muy bien con el fenotipo e incluso llegan a ser útiles en la determinación del estado de portadora

Métodos de análisis molecular

Varias técnicas disponibles para el análisis de ADN, ARN o proteínas; cada una de ellas con ventajas y desventajas en razón de costo, sencillez y eficiencia; algunas de ellas son: -Reacción en cadena de la polimerasa múltiple (PCR) El método de PCR es de amplia aceptación porque permite caracterizar e manera rápida y precisa el 98% de las mutaciones de tipo deleción o duplicación del gen. -polimorfismos conformacionales de cadena sencilla (RT-PCR ) .

Distrofina

La distrofina es una proteína de 3,685 aminoácidos con cuatro dominios (Figura 2). El primero muestra homología con las regiones de unión al extremo aminoterminal de la a-actinina y de la b-espectrina. El segundo dominio consta de una serie de 24 repeticiones de 109 aminoácidos, las cuales forman una estructura helicoidal triple; estas repeticiones están interrumpidas por regiones ricas en prolina que le añaden flexibilidad a la molécula, actuando como bisagras moleculares. El tercer dominio, es similar a la región de unión al calcio de la a-actinina. El último dominio, consta de 400 aminoácidos y tiene por función formar un complejo con las glicoproteínas de membrana.
La distrofina se expresa en el sarcolema en el músculo estriado esquelético, músculo liso y estriado cardíaco; también, se encuentra en algunos tipos específicos de neuronas, incluyendo las células de Purkinje y las neuronas de la corteza del cerebro. Aunque la función precisa aún no ha sido establecida, al parecer, el papel de la distrofina es estabilizar las membranas plasmáticas durante la contracción muscular; a través de la unión del dominio aminoterminal a la actina, mientras que el extremo carboxi-terminal se una a las proteínas DGC (complejo de glicoproteínas transmembrana) y éstas, a su vez, se unirían a la laminina en el exterior de la membrana del sarcolema (Figura 3).

Mutaciones

Se ha descrito una gran heterogeneidad en las mutaciones del gen de la distrofina que incluyen deleciones, duplicaciones y mutaciones puntuales. Las deleciones suman el 70% de todos los casos y afectan a uno o varios exones. En Colombia se ha descrito que el 31% de los pacientes tienen deleciones detectables, hallazgo que es acorde con lo descrito para otras poblaciones en Latinoamérica. Este hallazgo se explica probablemente por la heterogeneidad de nuestro acervo genético, el cual también ha sido observado en otras enfermedades como fibrosis quística. Las deleciones se concentran en dos regiones del gen, que son puntos calientes o "hot spots": la mayoría (80%) en los exones 44 al 52 y, dentro de esta región, el 40% se ubican sobre el exón 44, uno de los más extensos del gen de la distrofina, el otro punto caliente o "hot spot" se encuentra en la región 5´ terminal del gen y comprende los exones 1 al 19, donde se concentra un número cercano al 20%. En una tercera parte (33%) de los pacientes con DMD/DMB, la mutación causante de la enfermedad no involucra alteraciones de tipo deleción o duplicación en la estructura del gen de la distrofina. En estos casos, el cambio de un nucleótido único o de unas pocas bases, es identificado como la causa de la mutación; causando el cambio de un codón original por un codón diferente que codifica para otro aminoácido; o por el cambio de un codón que codifica para un aminoácido por un codón que codifica para una secuencia de terminación o de parada, lo que resulta en una secuencia de tamaño diferente a la original o con una información genética distinta que no corresponde a la presente en la cadena original.

Tratamiento

El tratamiento, en la actualidad, sólo consiste en medidas de apoyo: fisioterapia, psicomotricidad, terapia ocupacional y control de las complicaciones.
Se están ensayando tratamientos que tratan de que la distrofia muscular se cure. Aunque no dejan de ser tratamientos experimentales, los datos preliminares indican que en un futuro podría llegar ser posible la curación de esta enfermedad.

-Cambiar mutación duchenne por mutación Becker

La idea básica de la omisión de un exón es cambiar la mutación de Duchenne por la mutación de Becker. Esto puede realizarse induciendo el mecanismo de corte y empalme (que elimina los intrones del ARN premensajero) para también eliminar un exón específico, de forma tal que la información genética esté dentro del marco nuevamente después de una mutación puntual o deleción que provoque una lectura fuera del marco y un codón de terminación prematura. El gen con su mutación no es alterado por la omisión del exón, solo el ARN mensajero (ARNm) deja de contener la información del exón que se omitió. Dado que el ARNm es más corto que lo normal, la proteína distrofina también es más corta y contiene menos aminoácidos. Si los aminoácidos faltantes son parte de la región central de la distrofina, no son esenciales, y la proteína resultante (más corta) puede seguir desempeñando su función estabilizadora en la membrana de las células musculares. El resultado sería un cambio de los síntomas severos de la distrofia muscular de Duchenne a los síntomas más leves de la distrofia muscular de Becker. Es posible que esta estrategia muy prometedora, probada en experimentos en tubos de ensayo, luego pueda aplicarse a más del 65% de los pacientes con deleciones, dado que solo deberían omitirse 10 exones diferentes para cambiar la mutación (van Ommen, van Deutekom, Leiden).

-Rehabilitación y Contracturas

Es conveniente realizar una serie de movimientos con un horario regular para retardar las contracturas, evitando así que los tendones se acorten de manera prematura. Tiene que ser un terapeuta físico quien le muestre cómo hacerlos de manera correcta. El ejercicio puede ser de utilidad para fortalecer los músculos esqueléticos, mantener saludable el sistema cardiovascular y contribuir a que el paciente se sienta mejor. Pero en el caso de la distrofia muscular, demasiado ejercicio podría perjudicar los músculos. Consulte a su médico acerca de qué ejercicio es mejor. Puede ejercitarse moderadamente, pero no deberá extenuarse. Algunos expertos recomiendan la natación y ejercicios acuáticos (terapia acuática) como una buena formade mantener los músculos a tono, al mayor grado posible, sin que éstos tengan que esforzarse indebidamente. La flotabilidad del agua ayuda a proteger contra ciertos tipos de lesiones y esfuerzos musculares Cuando las contracturas han evolucionado agravándose, puede ser necesario realizar una operación quirúrgica: cirugía del talón de Aquiles, para tratar las contracturas de los tobillos mientras el niño aún camina (entre los 8 y 10 años). Cuando se realiza el procedimiento en el momento y en el joven correcto con DMD, la cirugía puede probablemente prolongar el caminar por al menos un par de años, pero los estudios son difíciles de interpretar. En la mayoría de las investigaciones, el procedimiento se ha combinado con la implementación de otras medidas: cirugías adicionales, terapia física, uso de férulas en las noches y/o medicación con corticosteroides. Los estudios generalmente no separan los efectos de uno u otro de entre los varios tratamientos. Aun así, una cosa es clara al parecer: Hacer cortes en el tendón del talón en el momento y la persona equivocada puede prematuramente acabar con la capacidad de caminar. Lo que los expertos saben ahora, es que la rigidez del tendón puede resultar en parte por una contractura (la articulación es empujada a una posición anormal debido a que el tejido muscular de alrededor se encoge y pierde flexibilidad) y en parte por los esfuerzos del niño para balancearse ante el aumento del debilitamiento en la pierna. Antes de decidirse un procedimiento quirúrgico, también se toma en cuenta si el estatus cardiaco y respiratorio del paciente es el adecuado para soportar lidiar con la anestesia. Hay mucha controversia sobre si se debe o no realizar esta operación

-Escoliosis

En los hombres jóvenes la columna vertebral puede adoptar gradualmente una forma curva de lado a lado (escoliosis) o hacia delante (cifosis). La escoliosis severa puede interferir para sentarse, dormir e incluso para respirar. El terapeuta le recomendará los ejercicios adecuados para mantener la espalda lo más recta posible y consejos a la hora de sentarse y dormir. Puede hacerse necesaria cirugía de la columna para solucionarlo; suele realizarse sobre los 11ó 13 años

-Complicaciones respiratorias y cardiacas

Conforme pasan los años aumenta la susceptibilidad a complicaciones respiratorias y cardiacas, las cuales podrían terminar en una situación fatal, pero hay formas de retrasar lo mayor posible esa situación. En cuanto a la disminución respiratoria se debe dar seguimiento (2 veces al año) y aplicar el uso de aparatos de ayuda respiratoria. Es importante que no se utilice oxigeno para tratar la disminución respiratoria. De igual forma, cada infección respiratoria debe ser tratada con rapidez y agresivamente, previniéndolas con vacunas para la gripe (cada año) y neumonía (cada 5 años). Si hay afectación cardiaca puede aminorarse en algún grado con cierta medicación, y debe ser revisada la función cardiaca 2 veces al año. "

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